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Ravagée par plusieurs décennies de guerre intergalactique, suite à l'arrivée de plusieurs espèces extraterrestres, la Terre a énormément souffert. Après 30 ans de combats, la civilisation commence tout juste à se reconstruire. Joshua Nolan, un ancien Marine qui a perdu sa femme et sa fille lors des conflits, se retrouve malgré lui shérif de Defiance, l'un des rares endroits où les humains et les extraterrestres parviennent à cohabiter. Située dans une vallée cernée de montagnes, la ville va devoir faire face à de nombreux dangers.